鹿児島大学 · 医歯学総合研究科 · 助教

研究キーワード視床・痛覚・高次視床核・神経解剖・Neuroscience・Anatomy・Trigeminal・ganglion

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• Goto T., Kuramoto E., Iwai H., Yamanaka A. . Cytoarchitecture and intercellular interactions in the trigeminal ganglion: Associations with neuropathic pain in the orofacial region . Jo2024 · 記述言語： 英語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元： Journal of Oral Biosciences Background: Disorders of the trigeminal nerve, a sensory nerve of the orofacial region, often lead to complications in dental practice, including neuropathic pain, allodynia, and ectopic pain. Management of these complications requires an understanding of the cytoarchitecture of the trigeminal ganglion, where the cell bodies of the trigeminal nerve are located, and the mechanisms of cell-cell interactions. Highlights: In the trigeminal ganglion, ganglion, satellite, Schwann, and immune cells coexist and interact. Cell-cell interactions are complex and occur through direct contact via gap junctions or through mediators such as adenosine triphosphate, nitric oxide, peptides, and cytokines. Interactions between the nervous and immune systems within the trigeminal ganglion may have neuroprotective effects during nerve injury or may exacerbate inflammation and produce chronic pain. Under pathological conditions of the trigeminal nerve, cell-cell interactions can cause allodynia and ectopic pain. Although cell-cell interactions that occur via mediators can act at some distance, they are more effective when the cells are close together. Therefore, information on the three-dimensional topography of trigeminal ganglion cells is essential for understanding the pathophysiology of ectopic pain. Conclusions: A three-dimensional map of the somatotopic localization of trigeminal ganglion neurons revealed that ganglion cells innervating distant orofacial regions are often apposed to each other, interacting with and potentially contributing to ectopic pain. Elucidation of the complex network of mediators and their receptors responsible for intercellular communication within the trigeminal ganglion is essential for understanding ectopic pain. DOI： 10.1016/j.job.2024.07.003 Scopus PubMed
• Shirakawa Y., Ohno S.N., Yamagata K.A., Kuramoto E., Oda Y., Nakamura T.J., Nakamura W., Sugimura M. . Circadian rhythm of PERIOD2::LUCIFERASE expression in the trigeminal ganglion of mice2023 · 記述言語： 日本語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元： Frontiers in Neuroscience Introduction: The trigeminal nerve conveys delicate sensations such as warmth, pain, and tactile pressure in the oral and facial regions, and most trigeminal afferent cell bodies are located in the trigeminal ganglion. Our previous study has shown that sensations in trigeminal nerve innervated areas, specifically in the maxillofacial region, exhibit diurnal variation and that sensitivity changes time-dependently. In this study, we aimed to clarify the rhythm of expression of clock gene in the trigeminal ganglion of mice to elucidate the mechanism of circadian regulation in the same area. Methods: Immunohistochemistry examined the expression of the PER2 protein in the suprachiasmatic nucleus and trigeminal ganglion of wild-type mice. To measure gene expression as bioluminescence, PERIOD2::LUCIFERASE knock-in (PER2::LUC) mice were used. Unilateral trigeminal ganglion and brain sections including the suprachiasmatic nucleus were incubated ex vivo. Bioluminescence levels were then measured using a highly sensitive photodetector. The same experiments were then conducted with Cry1 gene-deficient (Cry1−/−) or Cry2 gene-deficient (Cry2−/−) mice. Results: In the trigeminal ganglion, immunohistochemistry localized PER2 protein expression within the neuronal cell body. Mouse trigeminal ganglion ex vivo tissues showed distinct circadian oscillations in PER2::LUC levels in all genotypes, wild-type, Cry1−/−, and Cry2−/−. The period was shorter in the trigeminal ganglion than in the suprachiasmatic nucleus; it was shorter in Cry1−/− and longer in Cry2−/− mice than in the wild-type mice. Conclusion: The expression of Per2 in neurons of the trigeminal ganglion in ex vivo culture and the oscillation in a distinct circadian rhythm suggests that the trigeminal ganglion is responsible for the relay of sensory inputs and temporal gating through autonomous circadian oscillations. DOI： 10.3389/fnins.2023.1142785 Scopus PubMed
• 倉本 恵梨子 . 遺伝子工学を用いた神経結合の可視化 . 臨床神経科学6 2022年 詳細を見る CiNii Research2022 · CiNii Research
• Kuramoto E., Kitawaki A., Yagi T., Kono H., Matsumoto S.E., Hara H., Ohyagi Y., Iwai H., Yamanaka A., Goto T. . Development of a system to analyze oral frailty associated with Alzheimer's dise2022 · 記述言語： 日本語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元： Frontiers in Aging Neuroscience The rapid aging of the population makes the detection and prevention of frailty increasingly important. Oral frailty has been proposed as a novel frailty phenotype and is defined as a decrease in oral function coexisting with a decline in cognitive and physical functions. Oral frailty has received particular attention in relation to Alzheimer's disease (AD). However, the pathomechanisms of oral frailty related to AD remain unknown. It is assumed that the mesencephalic trigeminal nucleus (Vmes), which controls mastication, is affected by AD pathology, and as a result, masticatory function may be impaired. To investigate this possibility, we included male 3 × Tg-AD mice and their non-transgenic counterpart (NonTg) of 3–4 months of age in the present study. Immunohistochemistry revealed amyloid-β deposition and excessive tau phosphorylation in the Vmes of 3 × Tg-AD mice. Furthermore, vesicular glutamate transporter 1-immunopositive axon varicosities, which are derived from Vmes neurons, were significantly reduced in the trigeminal motor nucleus of 3 × Tg-AD mice. To investigate whether the AD pathology observed in the Vmes affects masticatory function, we analyzed electromyography of the masseter muscle during feeding. The 3 × Tg-AD mice showed a significant delay in masticatory rhythm compared to NonTg mice. Furthermore, we developed a system to simultaneously record bite force and electromyography of masseter, and devised a new method to estimate bite force during food chewing in mice. Since the muscle activity of the masseter showed a high correlation with bite force, it could be accurately estimated from the muscle activity. The estimated bite force of 3 × Tg-AD mice eating sunflower seeds was predominantly smaller than that of NonTg mice. However, there was no difference in masseter weight or muscle fiber cross-sectional area between the two groups, suggesting that the decreased bite force and delayed mastication rhythm observed in 3 × Tg-AD mice were not due to abnormality of the masseter. In conclusion, the decreased masticatory function observed in 3 × Tg-AD mice was most likely caused by AD pathology in the Vmes. Thus, novel quantitative analyses of masticatory function using the mouse model of AD enabled a comprehensive understanding of oral frailty pathogenesis. DOI： 10.3389/fnagi.2022.935033 Scopus PubMed

• 老化による口腔機能低下がアルツハイマー病の発症に関与するメカニズムの解明2023 · 配分額： 18590000円 （ 直接経費： 14300000円 、 間接経費： 4290000円 ）
• 歯の喪失による神経変性がアルツハイマー病を発症させる分子メカニズムの解明2021 · 配分額： 4290000円 （ 直接経費： 3300000円 、 間接経費： 990000円 ） 前年度の研究で、アルツハイマー病(AD)マウス(triple transgenic-AD mouse: 3xTg-ADマウス)を使った実験では、加齢に伴い三叉神経中脳路核(Vmes)におけるアミロイドβ(Aβ)の沈着が進み、加齢時に歯を喪失するとVmes神経細胞の一部が細胞死を生じ、その結果神経変性が青斑核―海馬と進みADを発症させるトリガーとなることを示した。 本年度は、加齢によって神経細胞中のAβの沈着を生じている部位がオートファジー様膜であったため、Aβとオートファジーとの関連を中心に調べた。その結果、神経細胞中のAβが沈着している膜はオートファジーのマーカーであるLC3免疫陽性であり、一部のAβ陽性オートファジー膜はミトコンドリアを含んでいた。3xTg-ADマウスはAβを過剰発現しており、結果的にAβとオートファジーとの関連が明らかとなった。現在、理化学研究所より供与を受けたAβを過剰発現しないAPPノックインマウスを用いて同じようなオートファジー機構が存在するかを調べている。 一方、Vmesのはたらきとして三叉神経の運動神経（Vmo）の調節がある。従って、歯を喪失した時のVmes-Vmo系にどのような影響があるかを、運動神経の神経変性を示すTDP-43を使って調べた。結果、Vmesがダメージを受けることによってVmesから直接投射を受けているVmoに神経変性を示すTDP43の核外移行ないしは三日月状の偏在が認められた。これらの結果により、歯の喪失はVmes-Vmo経路により直接的にVmoの神経変性を生じ、咀嚼筋活動に抑制的な働きをしていることが示された（Dhar et al, Acta Histochem Cytochem. 2021）.
• 周術期の摂食条件が体内時計に与える影響；遺伝子改変マウスを用いた時間生物学的解析2019 · 配分額： 4290000円 （ 直接経費： 3300000円 、 間接経費： 990000円 ） 近年、生活習慣病をはじめとする多くの疾病は、「体内時計」の不調に一因があるという知見が次々と報告され、この分野の研究が急速に進んでいる。中でも食事が「体内時計」に与える影響は大きく、その仕組みを知りうまく活用することで、人々の健康や疾病対策に大きく寄与するのではないかと期待されている。また、「腹時計」は抽象的な概念ではなく、‘経口’摂取による食事刺激が「腹時計」を介した生体リズムの維持において重要であることも古くから指摘されている。そこで申請者は、食事刺激を受け取る「腹時計」の鍵は‘口’にあるのではないかと考え、周術期の口腔内への侵襲や不規則な食事が「腹時計」機構に不調和を招き、その結果が口腔外科領域においても問題となる術後せん妄などの合併症につながるのではないか？という問いに至った。 本研究では、時計遺伝子の１つPeriod2にホタルの発光酵素をつけ、時計遺伝子の発現に応じて細胞が光るよう遺伝子改変されたマウス（PER2::LUCノックインマウス）を用い、三叉神経節における時計遺伝子発現のリズムを計測した。次に、別の時計遺伝子であるCry１またはCry２をノックアウトしたPER2::LUCノックインマウスを用いて同様の実験を行い、時計遺伝子の役割についても考察を加えた。また、共同研究によって、三叉神経節の発光についてイメージング画像の解析も行った.さらに、イメージングによってPER2が発現してる部位には局在があることがわかったが、局在について検討するため、免疫染色を追加実験として行う方針であり、現在準備を行っている状況である。今年度は最終年度であり、成果発表に向けて準備をすすめている。
• "痛み"認知における,高次視床核を介した大脳皮質シンクロ活動の関与と除痛への応用2019 · 配分額： 4290000円 （ 直接経費： 3300000円 、 間接経費： 990000円 ） ”痛み”を感じている人の脳では、視床、そして大脳皮質の体性感覚野と島皮質が、特に活発な活動を示す。体性感覚野が司る識別感覚と、島皮質で処理される不快感という、分割された2種類の情報が再び一つに統合されて、”痛み”の認知を生じると考えられているが、そのメカニズムは未だ不明である。本研究では、情報を統合するメカニズムとして、視床核の一つであるPosterior nuclei (PO, 視床後核群)の、特に尾側部のニューロンが、体性感覚野と島皮質の両方に 同時に出力し、シンクロ活動を誘発することで、2種類の情報が統合され、”痛み”として認知されるという仮説を検証する。 昨年度までに、HungaryのProfessor Acsadyと国際共同研究を立ち上げ、本研究で必要となる、光遺伝学・行動解析・電気生理学の技術を融合した実験技術を確立することができた。具体的には、マウスの特定の神経細胞に光活性化チャネルを発現するアデノ随伴ウイルスを感染させ、これを刺激するためのoptic-fiberと、神経活動を記録するための電極の埋入、そして、オンラインでマウスの行動を解析し、特定の行動をしたときに、自動的に光刺激が行われる、closed loop systemを完成させた。 今年度は、三叉神経脊髄路核ニューロンを光遺伝学により活性化し、痛みの神経経路を刺激したときに、高次視床核である視床後核群が発火しているか、そして、島皮質、第一次体性感覚野、第二次体性感覚野の神経活動が同期しているかを、確認する。これらが確認できた後に、島皮質、第一次体性感覚野、第二次体性感覚野のいずれかを、光遺伝学により抑制することにより、神経活動の非同期化を行い、それにより痛覚関連行動や、不快情動を抑制できるかどうか、検証を行う予定である。

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