Kagoshima University · Institute of Medical and Dental Sciences, Division of Human Retrovirology · 教授

Research keywordsATL（成人T細胞白血病・リンパ腫）・HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）・BLV（ウシ白血病ウイルス）

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• Fauzi YR, Nakahata S, Shimoda K, Matsuura T, Hagiwara S, Inoue K, Moritake H, Morishita K . Anti-transferrin receptor antibody (JST-TFR09/PPMX-T003) induces ferroptosis in adult T-cell leukemi2025 · 記述言語： 英語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元： Biochemical and Biophysical Research Communications Previously, we developed a complete human IgG TFR1 antibody (JST-TFR09/PPMX-T003) that showed a potentially practical therapeutic effect against adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) in vitro and in vivo. In the present study, to elucidate the molecular mechanism underlying ATLL cell death induced by anti-TFR1 antibodies, we performed comprehensive gene expression analysis and mass spectrometry on ATLL cells treated with PPMX-T003 antibody. These results suggest that PPMX-T003 antibody treatment of ATLL cell lines induces ferroptosis mediated by ferritin degradation. PPMX-T003 antibody-treated ATLL cell lines showed a decrease in ferritin proteins, an increase in ferrous iron (Fe²⁺), reactive oxygen species (ROS) generation, and malondialdehyde as induction of lipid peroxidation. Moreover, treatment with a ferroptosis inhibitor (ferroportin-1) inhibited the cell death induced by PPMX-T003 antibody in ATLL cells. Furthermore, NCO4A and LC3-II were induced following antibody treatment, and ferritin degradation was inhibited by lysosomal inhibitors, suggesting that ferritin degradation depends on autolysosomal system activation. Here, we introduce ferroptosis as one of the potential mechanisms of PPMX-T003 antibody, which is promising for future therapeutic antibodies targeting a wide range of leukemia and cancers, including ATLL. DOI： 10.1016/j.bbrc.2025.151564 Scopus PubMed
• Chiba N, Suzuki S, Enriquez-Vera D, Utsunomiya A, Kubuki Y, Hidaka T, Shimoda K, Nakahata S, Yamada T, Morishita K . Succinic semialdehyde derived from the gut microbiota can promote the proli2024 · 記述言語： 英語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元： Heliyon Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) is a refractory blood cancer with severe immunodeficiency resulting from retroviral infection. ATLL develops in only 5 % of HTLV-1-infected individuals, but the entire mechanism of ATLL progression remains unknown. Since recent studies have reported that the gut microbiome influences the progression of various diseases, we hypothesized that ATLL is also related to the gut microbiome and aimed to investigate this relationship. We analyzed the taxonomic and functional profiles of the gut microbiota of ATLL patients (n = 28) and HTLV-1-infected individuals (n = 37). We found that the succinic semialdehyde (SSA) synthesis pathway was significantly enriched in the gut microbiome of ATLL patients (P = 0.000682), and Klebsiella, whose abundance was significantly greater in ATLL patients and high-risk HTLV-1-infected individuals (P = 0.0326), was the main contributor to this pathway. Administration of SSAs to ATLL cell lines resulted in significant cell proliferation. Herein, we propose that the gut microbiome can regulate ATLL progression via metabolites. DOI： 10.1016/j.heliyon.2024.e38507 Scopus PubMed
• Mochida Kosuke, Nakahata Shingo, Suzuki Yutaka, Inoue Kentaro, Moriguchi Sayaka, Yamashita Atsushi, Amano Masahiro, Morishita Kazuhiro2023 · 記述言語： 英語 出版者・発行元： エルゼビア・ジャパン(株)
• Mochida K, Nakahata S, Suzuki Y, Inoue K, Moriguchi S, Yamashita A, Amano M, Morishita K . Prognostic analysis of smoldering ATLL with skin eruptions based on genomic aberrations. . Jo2023 · 記述言語： 英語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） 出版者・発行元： Journal of Dermatological Science Background: Patients with smoldering ATLL often present with a skin eruption due to skin infiltration of ATLL cells. Although skin eruption type is known to be associated with prognosis based on its pattern, it is unknown why different types of skin eruptions are associated with different prognoses. Objective: Genomic analysis of patients with skin eruptions of smoldering ATLL will be performed to determine the mechanism of ATLL development and its association with prognosis. Methods: DNA from skin biopsy specimens was used for targeted sequencing of 280 genes to examine the association between genomic variation and prognosis. Results: Due to the small number of smoldering ATLL patients (27 cases), we could not find a clear relationship between skin eruption and prognosis in this study. Genomic analysis identified 247 genomic variants (108 genes), with an average of 9.2 variants and 3.2 variants as driver genes. Pathway analysis of the driver genes showed activation of the pathway associated with HTLV-1 infection, as well as activation of the signaling pathway observed throughout ATLL. Furthermore, multivariate analysis identified age>70 years and STAT3 mutation as prognostic risk factors and TBL1XR1 mutation as a risk factor for progression-free survival. Conclusion: Although the small number of patient samples did not allow us to determine a prognostic association with skin eruption, STAT3 mutation was identified as a prognostic risk factor for smoldering ATLL with skin eruption. Further studies are needed to increase the number of patients with this disease. DOI： 10.1016/j.jdermsci.2023.02.001 Scopus PubMed CiNii Research

• 低侵襲・効率的な胎内サイトメガロウイルス感染症診断のための新たなアルゴリズム開発2021 · 配分額： 4030000円 （ 直接経費： 3100000円 、 間接経費： 930000円 ） 妊婦初感染を予測するために開発した数理モデルの有効性の検証に関連して、先天性サイトメガロウイルス（CMV）感染のリスク因子について検討を行った。これまでに集積した456例について、胎内感染を起こした群（n=19）と胎内感染を起こさなかった群（n=437）の母体年齢、血清検査妊娠週数、CMV IgM値、IgG avidity index(AI）、low IgG AIの妊婦、子ども1人の妊婦、保育士、母体感染徴候に関して比較した。その結果、血清検査妊娠週数、CMV IgM値、IgG avidity index(AI）、low IgG AIの妊婦、子ども1人の妊婦、母体感染徴候に関して両群間に違いがみられた。次に、CMV IgM値、low IgG AIの妊婦、子ども1人の妊婦、母体感染徴候の4つの独立変数で、胎内感染のリスクを予測するための因子を明らかにするために2項ロジスティクス解析を行った。その結果、Low IgG AIと子ども1人の妊婦が、独立した予測因子であることが判った。この結果は、母体のCMV感染予防の観点から重要であり、Viruses 2021, 13, 866 (https://doi.org/10.3390/v13050866)に論文発表した。また、本成果を第57回日本周産期・新生児医学会学術集会教育講演で発表した。 胎内感染の新たな診断法としてのELISPOTアッセイ法の有用性に関しては、現在、症例を集積中で、82件（妊婦31件）の検体を採取した。この内、1件の胎内感染例についてのELISPOTアッセイの結果は、スポットの形成が極めて少なく細胞性免疫の応答の発現が弱いことが示唆された。
• 腸内細菌叢解析に基づいた成人T細胞白血病(ATL)発症機構の解明2019 · 配分額： 4290000円 （ 直接経費： 3300000円 、 間接経費： 990000円 ） 腸内細菌叢は、腸管免疫や代謝産物を介して宿主の恒常性維持に重要な働きをもつ。本研究では、腸内細菌叢の変化がATLの憎悪のリスクファクターとなりうる可能性を初めて証明した。健常者と比べてATL患者で有意に増加する細菌群の同定に成功し、腫瘍マーカーとして知られるsIL2Rと相関する細菌群を見出した。さらに、HTLV-1キャリアで増加している細菌群から、HTLV-1プロウイルス量と相関する細菌が存在することがわかった。また、ショットガンメタゲノムデータの解析から、ATL患者において腸内代謝異常が起こっている可能性を示唆する結果が得られ、ATLの病態形成に関わる可能性が推測された。
• ペルーにおけるHTLV-1重複感染による高頻度ATL発症の比較ゲノム解析2017 · 配分額： 17940000円 （ 直接経費： 13800000円 、 間接経費： 4140000円 ） HTLV-1は日本、南米、アフリカ、カリブ海沿岸諸国が高浸淫地域であり、日本を除くこれらの地域では寄生虫感染症である糞線虫症が流行している。HTLV-1キャリアへの糞線虫感染は、重症糞線虫症の発症、及びそれに伴う成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)の発症を促進する。本研究では、ペルーにおける糞線虫重複感染によるATLL発症加速機構を解明し、ATLL発症予防治療法の開発につなげる。今年度において、ペルーカジェタノ大学との共同で、糞線虫感染または非感染HTLV-1キャリアおよびATLL患者の末梢血を採取し、糞線虫重複感染とHTLV-1プロウイルス配列との関連を検討した。これまで43検体を収集し、そのうちの12例のDNAを用いて、ウイルスの全長をPCR増幅し、Hiseq3000により解析した。系統樹解析から、我々が解析した症例のウイルスは、全てHTLV-1aサブタイプであり、transcontinental subgroup Aのラテンアメリカクラスターに含まれることが分かった。さらに、HTLV-1・糞線虫重複感染キャリアは、特定のクラスターを形成することを示唆した。一方、関連解析では、サンプルサイズからウイルス配列の特徴と糞線虫感染との関連において、有意差が得られなかった。また、糞線虫重複感染による腸内細菌叢への影響を検討するため、これらのコホートから糞便を採取し、16S rDNAシークエンスによる腸内細菌叢解析を行った所、重複感染との関連が予想される菌叢変化が存在する可能性が示唆された。引き続き症例数を増やし、これらのゲノム解析を進め、糞線虫重複感染または重症糞線虫症と腸内細菌叢変化、さらには、HTLV-1感染リンパ球のゲノム変異との関連を明らかにしていく予定である。
• 成人T細胞白血病(ATL)における低酸素ストレス応答機構の解析2016 · 配分額： 4940000円 （ 直接経費： 3800000円 、 間接経費： 1140000円 ） 低酸素応答としてNDRG2によるリン酸化シグナル調節ががん細胞の増殖に重要な役割を果たすことが示唆された。NDRG2は、PI3K/AKTやNF-κB経路等、様々なリン酸化シグナルを制御する。NDRG2は造血幹細胞の機能に関わり、骨髄ニッチの低酸素応答の制御への関与が示唆された。さらにATLにおいてオートファジー分解経路によるp47発現低下が、NF-κB活性化の要因の一つとなっていることを示唆した。

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