Kagoshima University · Institute of Medical and Dental Sciences, University Hospital · 准教授

Research keywords医療薬学 臨床薬理学 薬物動態学 データサイエンス・医療薬学・臨床薬理学・薬物動態学・データサイエンス

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• 治療薬ハンドブック20252025 · じほう 2025年
• Ryosuke Matsukane, Shoji Nakamura, Haruna Minami, Kazuya Tsubouchi, Yasuto Yoneshima, Kojiro Hata, Sai Yasukochi, Kimitaka Suetsugu, Isamu Okamoto, Takeshi Hirota . Krebs von den Lungen2024 · 記述言語： 英語 掲載種別： 研究論文（学術雑誌） BACKGROUND: The immune-related adverse event (irAE), pneumonitis, is a potentially fatal complication of immune checkpoint inhibitors (ICIs). Preventing its progression is crucial, emphasizing the need for effective screening tests. We evaluated the feasibility of using Krebs von den Lungen-6 (KL-6), a marker for interstitial pneumonitis, as a screening tool for pneumonitis. METHODS: We examined 500 patients with cancer divided into two groups: those with cancer other than non-small cell lung cancer (NSCLC) (Group 1, n=382) and those with NSCLC (Group 2, n=118). KL-6 levels were monitored before and during ICI treatment and analyzed for their correlation with pneumonitis. RESULTS: In Group 1, 37 patients (9.7%) developed pneumonitis. KL-6 levels were significantly elevated at irAE onset (pre: 222.0 U/mL, post: 743.0 U/mL, p<0.0001). Receiver operating characteristic curve analysis showed an area under the curve (AUC) of 0.903 (sensitivity 81.1%, specificity 91.6%) with a cut-off value 1.52 times pre-KL-6 levels, indicating that KL-6 is a reliable biomarker for pneumonitis. In these patients, the KL-6 level increased regardless of pneumonitis severity and was significantly elevated in patients with both symptomatic (pre: 205.0 U/mL, post: 674.5 U/mL, p<0.0001) and asymptomatic pneumonitis (pre: 314.0 U/mL, post: 743.0 U/mL, p<0.0001) at irAE onset. After irAE treatment, KL-6 levels in steroid-responsive patients remained unchanged; however, steroid-unresponsive patients had a significant increase in KL-6 levels at 1 month (1078 U/mL, p=0.031) compared with at irAE onset (678.0 U/mL). In Group 2, 24 patients (20.3%) developed irAE pneumonitis, with KL-6 levels elevated (pre: 360.5 U/mL, post: 506.5 U/mL, p=0.029) and an AUC of 0.683, indicating that KL-6 was less reliable in patients with NSCLC. CONCLUSIONS: KL-6 is a viable screening biomarker in ICI-induced pneumonitis, particularly in patients without NSCLC. In patients with NSCLC, the significance of KL-6 monitoring is limited as it is not effective for detecting ICI-induced pneumonitis; their treatment is typically managed by pulmonary specialists. Early detection through KL-6 monitoring facilitates timely intervention for ICI-induced pneumonitis, potentially preventing treatment interruptions and reducing the need for immunosuppressants. DOI： 10.1136/jitc-2024-010114 PubMed
• 治療薬ハンドブック20242024 · じほう 2024年
• 永田健一郎, 石田茂, 村岡香代子, 月野木祥子, 中島貴史, 中村尚司, グリム理恵子, 金谷朗子, 末次王卓, 廣田豪, 家入一郎2024 · 掲載種別： 研究論文（学術雑誌）

• レテルモビル併用下でのタクロリムス個別化投与の発展に向けた遺伝子多型の有用性解明2020 · 配分額： 4030000円 （ 直接経費： 3100000円 、 間接経費： 930000円 ） 母集団薬物動態解析を用いた結果、造血細胞移植におけるレテルモビルの併用は、ボリコナゾールのVmax(最大反応速度)を1.72倍上昇させ、ボリコナゾールの血中濃度（中央値）を44%低下させることが示された。なお、本研究におけるCYP2C19遺伝子多型の影響はみられなかった。また、母集団薬物動態解析を用いてポサコナゾールの血中濃度に影響する因子の同定、およびそれらの因子がポサコナゾール目標血中濃度達成率に及ぼす影響を調査した結果、体重、総タンパク値、下痢が血中濃度の変動因子であったこと、高体重、低蛋白血症、下痢を有する患者では、添付文書の用量では目標血中濃度を下回る可能性が示唆された。
• 造血幹細胞移植後の個別化免疫抑制療法確立に向けた遺伝子多型情報の有用性解明2017 · 配分額： 550000円 （ 直接経費： 550000円 ） 【目的】カルシニューリン阻害薬であるタクロリムスは、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病を制御する上で必要不可欠な薬物である。タクロリムスは、血中濃度データに基づく精密な用量調節が必要とされる一方で、近年では薬物代謝酵素であるチトクロムP450(CYP)3A5、CYP2C19に加えて、チトクロムP450 oxidoreductase(POR)の遺伝的多型性がタクロリムスの体内動態に影響を及ぼすことが知られている。本研究では、これまでのタクロリムスの精密な血中濃度管理を中心とした投与設計法に、薬物代謝酵素の遺伝子多型情報(CYP3A5、CYP2C19、POR)を加えることによって、造血幹細胞移植後の個別化免疫抑制療法をさらに発展させる分子生物学的指標の確立を目的とした。 【方法】九州大学病院において造血幹細胞移植を受け、移植片対宿主病の制御にタクロリムスを使用した患者を対象とした。ゲノムDNAは唾液より抽出した。CYP3A5、CYP2C19、PORの遺伝子の1塩基多型検出は、リアルタイムPCR法を用い、Light Cycler®による融解曲線分析にて実施した。 【成果】対象患者は3名であった。遺伝子多型について、CYP3A5は^*1/^*3が1名、^*3/^*3が2名であった。CYP2C19^*2の多型診断では^*1/^*1が1名、^*1/^*2が2名であり、CYP2C19^*3の多型診断では^*1/^*1が3名であった。PORは^*1/^*1が2名、^*28/^*28が1名であった。今回、Light Cycler®を用いてこれら遺伝子多型の情報が得られることが確認され、今後さらに症例を蓄積し、これらの遺伝子多型情報が造血幹細胞移植におけるタクロリムスの体内動態を規定する分子生物学的指標となり得るかを明らかにしていく。
• がん性疼痛治療における塩酸モルヒネ注射液の配合変化に関する検討2011 · 配分額： 400000円 （ 直接経費： 400000円 ） 【目的】 塩酸モルヒネ注射液(塩モヒ注)は酸性薬剤であり、塩基性薬剤との併用時には配合変化に注意する必要がある。しかしながら塩モヒ注の配合変化に関する情報は乏しく、また医療用麻薬であるため取扱いの管理が厳しいことから、臨床現場では塩モヒ注の調製や投与ルートの選択等に苦慮することも少なくない。そこで本研究では、実臨床において塩モヒ注の配合変化を予測・回避することを目的として、塩モヒ注の配合変化試験を実施した。 【方法】 配合試験には1規定水酸化ナトリウム溶液(NaOH)および規格pHが塩基性のラシックス注(20mg/2mL)を使用し、1%塩モヒ注2.5mLに各薬剤を混合した際の外観(色相、透明度)およびpHの変化を継時的に評価した。 【成果】 塩モヒ注にNaOHを混合すると直ちに白濁し、その後に生理食塩液(生食)にて8倍程度に希釈を行っても白濁は消失しなかった。一方、塩モヒ注を予め生食にて8倍希釈した後にNaOHを混合した場合においては、24時間後までの間に顕著な外観変化は認められなかった。また、塩モヒ注にラシックス注を直接混合すると直ちに白濁が認められたが、生食で予め8～9倍程度に希釈した塩モヒ注にラシックス注を加えた場合には、24時間後までに外観変化は認められなかった。一方で、生食による塩モヒ注の希釈が7倍程度の場合には、ラシックス注との混合により、24時間後にわずかな結晶の析出が認められた。 本研究により、塩モヒ注を塩基性薬剤と併用する場合には、調製するシリンジや注射針内等で原液同士が混ざらないよう配慮する必要があることが明らかとなった。一方で、塩モヒ注を予め十分に希釈することで、配合変化をある程度回避可能であることも示されたが、高濃度の塩モヒ注を投与する際には、調製後12時間前後での薬液交換が望ましい他、投与ルート内等での析出の有無を経時的に観察する必要があることが示唆された。
• 造血幹細胞移植における腎障害の重篤化回避に向けた評価法の確立と危険因子の解明2010 · 配分額： 600000円 （ 直接経費： 600000円 ） 【目的】造血幹細胞移植治療では様々な薬剤を使用するが、移植後の移植片対宿主病の予防に必須の免疫抑制薬は、血中濃度の上昇により腎毒性を示すことから、厳密な血中濃度管理による腎障害の重篤化回避が必要不可欠である。特に、免疫抑制薬を静注から経口に切替える際に、意図せず血中濃度が変動する場合があるが、その要因について十分な検討はされていない。そこで本研究では、造血幹細胞移植後の腎障害の重篤化回避の対策を構築するために、免疫抑制薬の投与経路の変更による血中濃度の変動に影響を及ぼす要因ならびに血中濃度の変動と腎障害との関連性について検討を行った。 【方法】2010年12月～2013年12月に九州大学病院において造血幹細胞移植を受け、タクロリムスを投与した患者73名を対象とした。タクロリムスを静注から経口に切替える前および切替え後3～5日目について、血中トラフ濃度/投与量(C/D)比をそれぞれ算出し、C/D比の比率変動に影響を及ぼす因子について多変量解析を行った。さらに、タクロリムスのC/D比の比率が高い群(上位25%)とその他の群(下位75%)に分け、切替え後2週間までの血清クレアチニン値を比較した。なお、タクロリムスの血中濃度測定は、静注から経口への切替え後週3回程度実施した。 【成果】タクロリムスのC/D比の比率は、アゾール系抗真菌薬のイトラコナゾールもしくはボリコナゾールを併用している患者で有意に高く、これらを併用している患者では、経口への切替え後にタクロリムスの血中濃度が上昇しやすいことが明らかになった。一方、タクロリムスのC/D比の比率が高い群とその他の群における血清クレアチニン値に有意な差はみられなかった。本研究の結果から、造血幹細胞移植後におけるタクロリムスの投与経路変更による血中濃度の上昇は、アゾール系抗真菌薬の併用が大きく影響するが、腎障害は血中濃度を厳密に管理することで重篤化回避が可能であることが示唆された。

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